Retrosynthetic analysis

[bluemonster]

Retrosynthesis analysis
Hôm nay, một ngày đẹp trời, BM quyết tâm đi sâu vào mảng tổng hợp hữu cơ (tuy chỉ là trên giấy), để cùng anh em pà con thảo luận vô số topic bài tập tổng hợp trong diễn đàn !!! hehehe !
Như đã biết, chemistry là một môn khoa học sáng tạo hơn tất cả các ngành khác (hehehe, tự hào wé !), và theo ý riêng của mình, một nhà hóa học nên biết về tổng hợp, vì chắc chắn một điều, hóa học trên tất cả các ngành khoa học khác về khả năng sáng tạo là chính nhờ mảng tổng hợp, tuy chưa được làm thực tế nhiều, nhưng nếu ta định hướng tốt cho một qui trình tổng hợp, xuất phát từ những vật liệu ban đầu kinh tế, ít độc hại, theo những phản ứng chắc chắn thực hiện được (cần phải tham khảo nhiều), với hiệu suất tạo sản phẩm cao ! Và với những lập luận trên, đương nhiên retrosynthesis analysis chính là key của vấn đề ! Trong topic ni, mình sẽ nêu lên những nguyên lý cơ bản nhất, và ứng dụng vào những vấn đề từ cơ bản đến nâng cao, có thể kết hợp thêm một số bài tập đã có trong 4rum, để thêm minh hoạ dẫn chứng ! Và đương nhiên, BM cũng chỉ mới trở lại mảng tổng hợp sau hai năm bôn ba mảng lượng tử ứng dụng (hoá học mô hình), chắc chắn bài viết vẫn chưa đâu vào đâu, nên cần nhất ý kiến thảo luẩn của anh em ! Vẫn biết chủ đề ni zero đã từng viết, nhưng theo mình hình như vẫn chưa qui mô lắm, vả lại chắc zero cũng thông cảm vì mình đang muốn review principle synthesis, thì nhất thiết phải qua retrosynthesis goài !!! hehehe ! Dài dòng wé, vô thôi !
Phần mở đầu, cách thức biểu diễn một bài toán retro, anh em có thể tham khảo ở bài viết của zero ! Ở đây, mình chi nên những priciple cơ bản và bắt buộc nhất !!!
Guideline 1: Đầu tiên, retrosynthesis analysis nghĩa là phân tích tổng hợp hồi, có nghĩa là mình sẽ đi từ sản phẩm (final product or target molecule), đương nhiên các bước disconnect bond của mình phải dẫn ra được những phải ứng chắc chắn, dễ dàng xảy ra và dễ dàng làm được trong điều kiện phòng lab (reliable reaction)! để đạt được điều này, đòi hỏi phải có background khá chắc chắn tính chất hoá học của các function, ko đi lung tung vào những phản ứng có hiệu suất thấp hoặc những phản ứng chỉ có ý nghĩa trên lý thuyết !
Vd: trường hợp của daminozide


ta thấy, hướng disconnect dẫn đến reliable reaction chính là C-N bond:


Để có được nhận xét như thế đòi hỏi phải rèn luyện nhiều, đây là phản ứng cộng tách H-X đặc trưng của nhóm amine. Sau khi disconnect, ta gặp phải một vấn đề, chất nền dicarboxyl của mình ko bền, do acylchloride có hoạt tính mạnh, dễ dàng đóng vòng tách nước với carboxylic, hình thành anhydride. Như vậy, phép disconnect trên cho ta hai starting material như sau:


Như vậy, việc nhận dạng ra chất sau khi disconnect ko nên xử sự vội vàng, mà tốt nhất, ta nên viết dưới dạng cation hay anion …, đó cũng là định nghĩa của synthon.
Synthon là một khái niệm ám chỉ “tác chất ý tưởng”. Ví dụ: chẳng hạn phép disconnect sau:


ta thấy, có hai starting material được lựa chọn, và khi disconnect, ta chỉ thu được đầu tiên là một synthon:


Thêm một ví dụ nữa, trường hợp retro 2,4-D cho ra những synthon như sau:


với synthons như vậy ta có thể dùng những starting material sau:


phản ứng mong muốn xảy ra là Wiliamson với xúc tác chuyển phase như đã giới thiệu trong topic phase transfer catalyst.
Hoàn thiện hệ thống thuật ngữ, bây giờ ta sẽ đi vào các guideline cơ bản nhất:
Guideline 2: khi trong target molecule có C-X với X là heteroatom, thì ta luôn luôn ưu tiên disconnect !
Chẳng hạn như trường hợp chlorbenside, liên kết C-S sẽ ưu tiên disconnect, và đưa ra phản ứng tương tự Williamson.


các synthon trên tương ứng với những subtrate sau:


hoặc một ví dụ khác, trường hợp của cetaben, một dược phẩm có chức năng giảm lượng mở trong máu.


subtrate trên dễ dàng có được nhờ phản ứng esterification, và đưa ra chuỗi tổng hợp hoàn chỉnh sau:


Hai guideline trên là cơ sở nhất, ứng với những trường hợp đơn giản, ko có cạnh tranh giữa các vị trí disconnect. Trong trường hợp một target molecule có nhiều liên kết C-X có khả năng disconnect, lúc đó, ta phải lựa chọn sao cho:
Guideline 3: những substrate đưa ra khi phản ứng với nhau sẽ ko có sự lựa chọn phản ứng với vị trí khác, có nghĩa là hướng disconnect phải tránh hiện tượng chemoselectivity. Ví dụ hiểu liền:
Chẳng hạn như IC-D7114, một loại thuốc chống béo phì, sẽ được analysis thành các hướng như sau:


Tất cả các hướng đều thoả guideline 1 và 2, vấn đề ta phải xét đến guideline 3. Chẳng hạn như hướng cắt a, có nghĩa là ta sẽ đi theo hướng Williamson, nhưng ngặt nổi, khi so sánh hai khả năng nucleophile, Nitrogen trong amine có vẻ trội hơn Oxygen của phenol rất nhiều, nên phản ứng alkylation ko xảy ra ở tâm O, mà sẽ xảy ra ở tâm N. Mặt khác, khi thực hiện phản ứng alkylation, thường dùng xúc tác là các acid Lewis như AlCl3, PCl5 … chẳng hạn, sự có mặt của nitrogen trong amine sẽ phá tan hoạt tính của xúc tác, gây nhiều sản phẩm phụ, hiệu suất phản ứng chính giảm đáng kể, như vậy vi phạm guideline 1.
Cả hai hướng c và d đều là những sự lựa chọn tốt, khắc phục được nhuợc điểm của a,b . Tuy nhiên, xét hướng d, ta thấy, ở lần disconnect tiếp theo (hướng a hoặc b) cũng lại gặp khó khăn, lý do tương tự như đã nói ở trên.
Trong khi hướng c, bản thân substrate sau lần disconnect thứ nhất đã ko còn Nitrogen, do vậy rất dễ thực hiện các hướng disconnect tiếp theo (hướng a hoặc b).
Nhận xét, trong target molecule trên, ta thấy, function amine có hoạt tính cao nhất, do vậy, cần phải disconnect liên kết N-C trước, như vậy có thể tránh được chemoselectivity. Đây là điều rút ra từ guideline 3.
Theo hướng c, ta đưa ra được một target molecule mới, và lại có hai hướng disconnect cạnh tranh !


xét hướng e, ta thấy, bản thân compound tham gia phản ứng alkylation cũng chính là tác nhân alkylation, nên khi thực hiện phản ứng, sẽ dễ sinh ra phản ứng phụ, tự alkylation lẫn nhau.
Hướng disconnect f khắc phục được điều trên, khi tách halogenide compound ra. Mặt khác, tiếp tục disconnect theo hướng e sẽ cho ra para-cresol cũng là một chất nền quen thuộc.
Từ đó, đưa ra con được synthesis hoàn chỉnh như sau:




Còn nữa !!! hơi bị nhiều tập !