Tổng hợp thiol

[ngoctukhtn]

Xin chào anh em trên diễn đàn,

Mình không chuyên về tổng hợp hữu cơ, muốn tổng hợp thiol nhưng không biết làm thế nào. Các kiểu phản ứng tạo thiol như thế halide bằng NaSH hoặc dùng thiurea thì cũng biết sơ sơ nhưng không biết cach thực hiện, sợ rằng không thu được thiol ma la disulfide. ANh em nào có kinh nghiệm làm xin chỉ với.

Mot vi du, mình muốn gắn một dây thiol lên chỗ nào đó trên phân tử menthol hoặc là cinchonidine. Có ai có ý kiến gì xin chỉ giáo.

[Scooby-Doo]

Nguyên văn bởi ngoctukhtn

Xin chào anh em trên diễn đàn,
Mình không chuyên về tổng hợp hữu cơ, muốn tổng hợp thiol nhưng không biết làm thế nào. Các kiểu phản ứng tạo thiol như thế halide bằng NaSH hoặc dùng thiurea thì cũng biết sơ sơ nhưng không biết cach thực hiện, sợ rằng không thu được thiol ma la disulfide. ANh em nào có kinh nghiệm làm xin chỉ với.
Mot vi du, mình muốn gắn một dây thiol lên chỗ nào đó trên phân tử menthol hoặc là cinchonidine. Có ai có ý kiến gì xin chỉ giáo.

Tui đã có làm đề tài về điều chế một số dẫn xuất thiol từ alkyl halide và dùng chúng để thực hiện phản ứng SN2 tạo thioether, cũng như điều chế các dẫn xuất sulfoxide và sulfone.

Thường dùng thiourea sẽ không tạo disulfide. Dung môi dùng cho phản ứng này rất là "critical". Tùy theo chất nền mà việc thay đổi dung môi có thể tăng hiệu suất từ vài phần trăm lên đến 95%. Dung môi thông dụng là THF, DMSO, MeOH hay ethanol. Tốt nhất và phổ biến nhất là EtOH. Khi làm phản ứng này, nên degas (khử khí) trong dung môi để đưổi hết oxygen ra khỏi dung môi, vì các thiol, thioether dễ bị oxid hóa. Có thể degas bằng bồn siêu âm (sonicator hay ultrasonic bath) hoặc sục khí trơ vào bình chứa dung môi khoảng 10-20 phút.

Mục đích chính là em muốn điều chế loại thiol nào? thioalcohol hay thiophenol? Sau đó dùng chúng để làm gì? Ví dụ như đề điều chế thioether, có một số phuơng pháp đi thẳng trực tiếp từ alkyl halide ra luôn thioether. Tui không hiểu em muốn gắn nhóm SH lên vị trí nào của menthol và cinchonidine nữa! Tốt nhất em phải đưa cụ thể "target structure". Nếu em đang học bên Sing, có thể search Scifinder theo một số cấu trúc mà em định tổng hợp từ đó chắc chắn sẽ tìm ra hướng đi thích hợp.

Lưu ý là các thiol và nhất là dithiol nếu tiếp xúc trên da sẽ gây bệnh chàm da (eczema) nên khi làm phải đeo găng tay nhé. http://en.wikipedia.org/wiki/Eczema
Lúc tui làm đề tài này, ban đầu không biết tại sao da tay có chỗ kỳ kỳ nên tui google tính chất của nhóm hợp chất này phát hiện ra chúng gây bệnh ngoài da nếu tiếp xúc thường xuyên. Sau đó tui đeo găng thường xuyên thi không có chuyện gì xảy ra nữa.

[ngoctukhtn]

Theo phương pháp tổng hợp thiol qua thiourea, thi bước thủy giải phải đun hoàn lưu với dung dịch KOH nồng độ khoảng 20%. Nhìn trên cấu trúc của menthol hoặc cinchonidine thì rõ ràng chỉ có nhóm OH là có thể thực hiện được phản ứng,i.e. ester hóa với chlorobutanoyl chloride và có được một halide để chuyển thành SH. Nhưng nếu đun hoàn lưu với KOH thì ester chắc sẽ bị thủy giải luôn. Điều em băn khoăn là nếu dùng NaSH để thế Sn2 thì có thu được thiol hay khong hay chỉ toàn disulfide. Ngoài ra nếu được thầy thử xem hộ em có cách nào tổng hợp được một chất mang tâm chiral và có nhóm chức thiol. Tốt nhất là thiol được gắn trên một dây hydrocarbon dài chừng 8-10C, hoặc ít nhất là 4 C cũng được. Cinchonidine hay menthol thực chất cũng chỉ là các chất chiral mà thôi.

[Scooby-Doo]

Nguyên văn bởi ngoctukhtn

Theo phương pháp tổng hợp thiol qua thiourea, thi bước thủy giải phải đun hoàn lưu với dung dịch KOH nồng độ khoảng 20%.

Đúng là theo quy trình chuẩn điều chế RSH từ RX ở bước hai cần phải đun hoàn lưu với dung dịch 10-20% NaOH hay KOH. Nhưng điều này không phải lúc nào cũng đúng! Trong chuỗi dithioil mà tui đã điều chế, có chất tui phải khuấy bước hai với dung dịch 10% NaOH và ngâm bình phản ứng trong ice bath (thau nước đá) khoảng 2.5 giờ để tránh bị phân hủy, sau đó acid hóa bằng HCl. Hiệu suất vẩn khá tốt (> 60%).

Nguyên văn bởi ngoctukhtn

Nhìn trên cấu trúc của menthol hoặc cinchonidine thì rõ ràng chỉ có nhóm OH là có thể thực hiện được phản ứng,i.e. ester hóa với chlorobutanoyl chloride và có được một halide để chuyển thành SH.

Tui không hiểu ý em chỗ này lắm! Nếu muốn chuyển ROH thành RX (như RBr rất tốt cho việc chuyển hóa thành RSH), tui thường dùng PBr3 hay CBr4/PPh3. Tui thích điều kiện phản ứng với CBr4/PPh3 vì phản ứng dễ làm 0 oC- nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng 5- 20 phút là xong. Tuy nhiên tùy chất nền mà phải thay đổi tỉ lệ mol giữa ROH:CBr4:PPh3 để đạt hiệu suất cao. Phản ứng này dễ dàng theo dõi bàng TLC với "anisladehyde dip" để hiện hình, để biết khi nào có thể cô lập phản ứng vì menthol hay một số chất nền và sản phẩm tuơng ứng không hiện hình dưới đèn UV.

Nguyên văn bởi ngoctukhtn

Nhưng nếu đun hoàn lưu với KOH thì ester chắc sẽ bị thủy giải luôn.

Tui cũng đã làm phản ứng thủy giải ester ở nhiệt độ phòng vì chất nền của tui không bền ở nhiệt độ cao. Tuy nhiên phải dùng dung dịch 4N KOH hay nồng độ cao hơn và phải khuấy trên 12 giờ để thủy giải hoàn toàn ester. Nếu em dùng 10% NaOH và khuấy ở 0 oC cho bước hai, nếu ester có bị thủy giải vẫn thu đựoc sản phẩm với hiệu suất chấp nhận được.

Nguyên văn bởi ngoctukhtn

Điều em băn khoăn là nếu dùng NaSH để thế Sn2 thì có thu được thiol hay khong hay chỉ toàn disulfide.

Trong hóa học có làm mới biết, nhiều phản ứng nhìn rất dễ dàng trên giấy lại làm không ra trong thực tế. Những phản ứng nhìn "stupid" trên giấy, trong thực tế lại làm ra rất tốt. Quan trọng mỗi lần thử phản ứng chừng 10-50 mg thôi để nếu không thành công vẫn còn tác chất để thử điều kiện khác.

Nguyên văn bởi ngoctukhtn

Ngoài ra nếu được thầy thử xem hộ em có cách nào tổng hợp được một chất mang tâm chiral và có nhóm chức thiol. Tốt nhất là thiol được gắn trên một dây hydrocarbon dài chừng 8-10C, hoặc ít nhất là 4 C cũng được. Cinchonidine hay menthol thực chất cũng chỉ là các chất chiral mà thôi.

Tui rất là busy nên chắc chắn không thể nào tra tài liệu và suy nghĩ giúp em được. Theo kinh nghiệm qua thời gian khi đi học và làm việc ớ nước ngoài, tui thấy em phải đọc thật nhanh về thật nhiều bài báo, sách cơ bản, các luận văn và luận án đã làm trong nhóm có liên quan đến đề tài của em đang làm. Em phải giỏi và hiểu rõ hơn GS hướng dẫn về đề tài của mình vì GSHD có rất nhiều SV nên họ chỉ định hướng chung cho mỗi SV mà thôi. Sau nửa năm em sẽ có thể tự phát triển hướng đi cho mình trong 3-5 năm còn lại cũng như bảo vệ tốt luận án tốt nghiệp trước hội đồng. Và biết phản biện lại những đề xuất không đúng của GSHD. Chắc em cũng biết GS nước ngoài rất là "open mind", em nói điều gì đúng họ vẫn sẵn sàng lắng nghe chứ không phải tui là thầy của em nên tui lúc nào cũng đúng.

Có lần tui dự bảo vệ luận án của một người, GS phản biện đặt câu hỏi: "tại sao anh lại chọn đề tài này và phuơng pháp này?". Người đó trả lời:"Vì GSHD đề nghị như vậy!". Mọi người đều cười ầm lên. GSPB mới từ tốn nói tiếp""Điều đó chúng tôi cũng có thể đoán ra được nhưng chúng tôi đang mong đợi câu trả lời của anh mang tính khoa học và logic". Kết quả mặc dù SV đó làm được rất nhiều nhưng chỉ được đánh giá luận án với kết quả trung bình.

Việc gắn dây dài có nhóm SH ở đầu mạch không là điều khó khăn và mới mẻ. Em tìm đọc bên Material Sciences hay Macrocyclic Chemistry,... họ đều đã gắn rất nhiều. Lâu quá tui không còn nhớ rõ bài báo cụ thể. Em search Scifinder cấu trúc dài có nhóm SH ở đầu là sẽ ra ngay. Còn việc gắn lên chất nền có stereogenic center, em phải tự tìm hiểu thêm và áp dụng cách gắn dây SH của họ vào cái "target structures" của em. Vận dụng linh hoạt và phù hợp với từng đối tượng cụ thể. Nếu không chắc thì tìm tài liệu, vẽ sơ đồ chuyển hóa ra giấy và trao đổi thêm với GSHD trước khi tiến hành. Nhiều khi, GSHD bảo cách đó không ra nhưng tui tự tin vào tài liệu mình tìm được. Tui cũng lén làm thử, nếu tốt thì báo cáo lại. Nếu không tốt thì ỉm đi luôn!

Ngoài ra khi tìm tài liệu đừng nên nghĩ cứ search tài liệu là phải ra ngay đúng chất mình cần tìm, nếu tìm không được chất mong muốn, khi search phải linh hoạt tìm những chất tuơng tự có tính phổ biến rồi mới dùng điều kiện đó thử cho phản ứng của mình.

Good luck!!!

[ngoctukhtn]

Thật ra em không phải chuyên về tổng hợp hữu cơ nên cũng không rành lắm. Lý thuyết các loại phản ứng tổng hợp thì biết nhưng không có kinh nghiệm làm thực tế nên không biết các "trick" trong mỗi bước tổng hợp. Em cũng đọc nhiều bài báo thấy phần lớn làm khá nhiều bước. Lab của em lại không phải là lab để làm tổng hợp hữu cơ mà làm nghiên cứu về surface science. Do đó em muốn tìm một cách nào đó tổng hợp khá đơn giản thôi. Đây cũng chỉ là một bước nhỏ và không phải là hướng đề tài chính của em. Em đang làm với Quartz Crystal Microbalance.

[ngoctukhtn]

A, thầy ơi, nếu được thầy chỉ cho em chi tiết quy trình bước điều chế halide bằng tetrabromide methane/PPh3 được không ạ. Ví dụ như tỉ lệ tác chất nằm trong khoảng nào, có cần thực hiện trong bầu khí trơ hay không...

Em có thể xin địa chỉ email của thầy để trao đổi được không ạ? Email của em: ngoctukhtn@yahoo.com

[Scooby-Doo]

Đây la điều kiện tui đã làm với chất nền alcol của tui.
"To a stirred solution of (S)-13 (237 mg, 0.839 mmol) and CBr4 (278 mg, 0.839 mmol) in anhydrous dichloromethane (20 mL) at 0 oC was added quickly PPh3 (330 mg, 1.26 mmol). The reaction mixture was stirred for a further 15 min. After solvents were removed, the resulting residue was purified by flash chromatography (1:9 Et2O-PE) to yield (S)-14 (287 mg, 99%) as a clear, colourless liquid"

"Specifically, the ratio (S)-13:CBr4:PPh3 reduced from 13 to 12 and 11.5 gave (S)-14 in 36%, 95% and 99%, respectively."

Phuơng pháp chuẩn (tui không nhớ bài báo gốc) họ dùng alcol : CBr4:PPh3 = 13 nhưng với chất của tui dùng tỉ lệ 13 hiệu suất chỉ có 36%, tui giảm xuống 1:1.1.5 thì tuyệt vời. Phản ứng thực hiện trong khí trơ bằng cách đậy bình cầu bằng septum cao su rồi cắm bong bóng chứa nitrogen hay argon xuyên kim qua septum là xong. Chắc em biết cách làm bong bóng khí? Nếu chưa biết vào xem trong đây:
http://chemvn.net/chemvn/showthread.php?t=3457